8月13日，明毅宗：朱由检，则命明东阁大学士兼兵部尚书：杨嗣昌，负责督师剿贼，并御赐〈尚方宝剑〉与督师金印，给帑金四万两，赏功牌一千五百块，赐蟒纻绯绢各五百匹。
9月初6日，明东阁大学士兼兵部尚书：杨嗣昌，就向皇帝陛下辞行。
明毅宗亲自设宴于皇城太庙街门的龙德殿内，席间明兵部尚书手持酒爵，赐诗庆祝自己能够早日凯旋而归，并在京师祭拜了文庙与武庙，在集合兵力十万人，杀牛羊祭旗，并携带军饷二百一十万两开始南征。
10月初8日，明兵部尚书就到达湖广承宣布政使司襄阳府，立即就命令北镇抚司锦衣卫缇骑（校尉）直接入罪臣熊文灿军中，逮捕熊文灿入京处死。
随后封左良玉为「平贼将军」，恰好明平贼将军：左良玉，本部多为流寇降将，故此明兵部尚书认为，可以用来打压以及劝降流寇。
另一边的农民军：老回回（马守应）、革里眼（贺一龙）、左金王（贺锦）等南营四股兵马合兵二万人，分屯于南直隶庐州府六安州英山县、霍山县、安庆府潜山县、太湖县，意图进犯安庆府桐城县。
明汝宁府副总兵：黄得功、明黄州府左参将：杜先春，两人屡战屡克流寇贼兵，迫使流寇军中死者甚多，不得不从黄州府蕲州（蕲州卫）寻找或携带药囊蓍蔡为医卜，或扮作乞丐、戏子入州府县内打探虚实。
之后才敢出兵于黄州府境内劫掠粮草，并藏身在大山之中。
11月12日，南北直隶两京、河南承宣布政使司、山东承宣布政使司、山西承宣布政使司，等地相继出现大旱。
让地方官府衙门很是头疼，加之救灾钱粮一时间调不过来，导致百姓饥饿，从贼者甚多。
明崇祯十三年公元1640年正月14日，流寇西营八大王：张献忠，因起兵造反，他知道明湖广总镇巡抚：方孔照，有所准备，所以不敢南下，只得引兵西进。
但是明湖广总镇巡抚却在兴都留守司承天府荆门州当阳县，一带负责阻击。
明军分别在荆门州当阳县来家河堡、神通堡，等地打败了西营八大王，迫使流寇退兵屯驻荆州府归州兴山县。
此时明兵部尚书兼东阁大学士督师：杨嗣昌，又传令湖广行都指挥使司、湖广都指挥使司、四川都指挥使司，三路明军会师夹攻西营八大王，让他连夜拔营逃走。
但明湖广总镇巡抚料他狡诈，特此下令原地驻防不可移动，但已有二位将官迫于明兵部尚书的命令率兵出击，行至荆州府远安县（远安守御千户所）香油坪中计，遭到流寇围攻溃败。
由于明兵部尚书在命令军队进击的同时，还传令明湖广总镇巡抚进驻在襄阳府，而襄阳府距离荆州府远安县（远安守御千户所）香油坪有800里。
当听到军队被围的消息后，明湖广总镇巡抚又让湖广行都指挥使司、四川都指挥使司两处卫所军赶赴救援。
但两军又被明兵部尚书调往别处，只得率部1千人兼程前去，在赶至郧阳府竹山县（竹山守御千户所）时，才得知官军已在6日前，就被罗汝才部流寇打败。
由于孤军深入又被流寇围攻受创，再加上本来明兵部尚书主抚，只有明湖广总镇巡抚与其有意见分歧，故此这次战败实由明兵部尚书调度失宜所致。
但他却反借此机会，上奏弹劾明湖广总镇巡抚贻误军机，并逮捕其下狱！
改命明郧阳府巡按：宋一鹤，代替湖广总镇巡抚职位，另外让明永州府推官：万元吉，为监军。
还以兵部的命令发布了通缉令〈能擒拿张献忠者，赏白银五千两，子孙世袭北镇抚司锦衣卫指挥使，落款；大明兵部〉
这让流寇：西营八大王（张献忠）得知此事后，也针锋相对的发布了通缉令「能擒拿杨嗣昌者，赏银三钱，落款；你张大爷」
同时明兵部右侍郎兼陕西三边总督：郑崇俭，缴榜让返回陕西行都指挥使司途中的明甘肃总镇总兵：柴时华，南下跟随自己去剿贼，但他却不从！
于是明陕西三边总督：郑崇俭，就传檄让明援剿总兵：贺人龙、明陕西总镇总兵：李国奇，等将领，率领陕西都指挥使司精锐边军从西安府出兵。
途中明陕西总镇总兵的队伍到达汉中府宁羌州略阳县时，因士兵们起哄抢劫了明瑞安亲王：朱常浩，的田租。
使得明瑞安亲王下令让瑞亲王府仪卫司与瑞亲王府护卫指挥使司，传诏陕西提刑按察使司抓捕明陕西总镇总兵官，让李国奇因此事被免去职位。
也害得明陕西三边总督因管教不利，被贬官一级！
2月10日，明陕西总镇巡抚：郑崇检，连忙率领明援剿总兵：贺人龙、明陕西右参将：李国奇，等部将到达四川承宣布政使司会同明平贼将军：左良玉，合兵在夔州府达州太平县「玛瑙山」上。
以流寇降将明河南府副总兵：刘国能，带领一批明军，假扮成农民军运粮队伍上山，在